Nowotworzenie część trzecia

ZMIANY GENETYCZNE POWODUJĄCE POWSTAWANIE NOWOTWORÓW

zmiany dotyczące onkogenów – supresja denu TP53 – mutacje genu TP53, zmiany w genach zlokalizowanych z dala od onkogenów lub supresorowych

zmiany dotyczące onkogenów

zwiększenie ekspresji prawidłowych białek onkogennych

supresja genu TP53

obniżona lub brak ekspresji białka TP53

mutacje genu TP53

nieprawidłowa forma białka TP53

zmiany w genach zlokalizowanych z dala od onkogenów lub supresorowych

ale kontrolujące ich ekspresję

zmiany genetyczne w komórkach nowotworowych determinują

ich fenotyp

fenotyp – cechy komórek nowotworowych

nieograniczony potencjał proliferacyjny – niezależność od czynników wzrostu – oporność na apoptozę – zdolność inwazyjnego wzrostu

GENY ZAANGAŻOWANE W regulacje cyklu komórkowego - dojrzewanie komórek - eliminacja komórek

ONKOGENY – GENY SUPRESOROWE – GENY ZAANGAŻOWANE W NAPRAWĘ DNA, geny mutatorowe

ONKOGENY definicja

zmutowane lub prawidłowe geny, które kodują białka ważne w procesach wzrostu, różnicowaniu i dojrzewaniu

GENY SUPRESOROWE definicja

zmutowane lub prawidłowe geny, które hamują wzrost komórek

GENY ZAANGAŻOWANE W NAPRAWĘ DNA – GENY MUTATOROWE

niestabilność genetyczna, defekty enzymów zaangażowanych w naprawę DNA

ONKOGENY pochodzą zy...

prawidłowych genów - proto-onkogenów które w prawidłowych komórkach kontrolują - cykl komórkowy – mitozy - różnicowanie i dojrzewanie komórek - stymulują podziały komórkowe - prowadzą do mitozy

proto-onkogeny kodują...

produkty zaangażowane w różne szlaki metaboliczne -czynniki wzrostu - receptory dla czynników wzrostu - regulatory cyklu komórkowego - białka wiążące DNA - czynniki transkrypcyjne - kinazy białkowe

po zaistnieniu mutacji w obrębie PROTO-ONKOGENÓW...

transformują one w ONKOGENY których produkty są zmutowanymi białkami - zmutowane białka różnią się od prawidłowych białek zarówno strukturą, jak i właściwościami

zmutowane białka mogą...

radykalnie zmieniać przebieg cyklu komórkowego

inny możliwy mechanizm powstawanie ONKOGENÓW

multiplikacja fragmentu chromosomu, który zawiera onkogen (w komórkach neuroblastomy ponad 100-krotne zwielokrotnienie onkogenu N-MYC)

mutacja onkogenu może powodować stałą jego aktywację, to znaczy, że...

są zawsze włączone - nie reagują na sygnały hamujące

GENY SUPRESOROWE w komórkach prawidłowych funkcja

hamują (powodują supresję) cyklu komórkowego

utrata lub uszkodzenie GENÓW SUPRESOROWYCH (osłabiona lub wadliwa funkcja) prowadzi do...

niekontrolowanej proliferacji

supresja ekspresji GENÓW SUPRESOROWYCH (mechanizmy genetyczne lub epigenetyczne) prowadzi do...

niekontrolowanej proliferacji

GENY MUTATOROWE definicja

GENY ZAANGAZOWANE W WYKRYWANIE I NAPRAWĘ BŁĘDÓW DNA

GENY MUTATOROWE w komórkach prawidłowych – FUNKCJA

kontrolują proces naprawy błędów materiału genetycznego – naprawa mutacji genetycznych

brak lub nieprawidłowe działanie genów MUTATOROWYCH powoduje

brak naprawy uszkodzonych genów – wysokie prawdopodobieństwo kolejnych mutacji

czy mutacje genów mutatorowych są przekazywane komórkom potomnym?

TAK

NOWOTWORY WRODZONE definicja

zmiany genetyczne w komórkach rozrodczych zatem obecne we wszystkich komórkach organizmu i są przekazywane na potomstwo (wadliwa kopia genu w każdej kom organizmu)

NOWOTWORY NABYTE

zmiany genetyczne pojawiają się w pojedynczych komórkach somatycznych i kumulują się przez całe życie osobnika - nie są przekazywane na potomstwo

ZESPOŁY NOWOTWOROWE

w niektórych rodzinach lub liniach hodowlanych, czy rasach psów stwierdza się wysoką podatność na zachorowanie na specyficzne typy nowotworów

najpowszechniejsze nieprawidłowości związane z zespołami nowotworowymi dotyczą

mutacji w obrębie genów supresorowych (predyspozycje do rozwoju nowotworów)

CECHY ZESPOŁÓW NOWOTWOROWYCH

pojawiają się w relatywnie młodym wieku - w narządach parzystych jednoczesne zajęcie obu narządów -mnogie zmiany w różnych narządach - rodzinna (lub rasowa) skłonność

PRZYKŁADY ZESPOŁÓW NOWOTWOROWYCH U ZWIERZĄT wymień

dermatofibromatoza i gruczolakoraki nerek u owczarków niemieckich - mnogie rogowiaki kolczystokomórkowe u keeshoundów - chłoniaki rodzinne u psów (mastify, rottweilery owczarki kaukaskie)

ROZPOWSZECHNIENIE NOWOTWORÓW decydują o tym

WIEK – decydujący czynnik pojawienia się nowotworów WARUNKI ŚRODOWISKOWE – narażenie na światło słoneczne - SCC małżowin usznych, oczu, HSA skóry u psów ASPEKTY MEDYCZNE – mięsaki poinjekcyjne (poszczepienne) u kotów

RÓŻNICE GATUNKOWE MASTOCYTOMA

powszechny u psów - powszechny u kotów - rzadki u innych gatunków

RÓŻNICE GATUNKOWE HISTIOCYTOMA

powszechne u psów - nigdy nie obserwowane u innych gatunków

RÓŻNICE GATUNKOWE INSULINOMA

rzadkie u psów i kotów - powszechne u fretek

RÓŻNICE GATUNKOWE NOWOTWORY GRUCZOŁU SUTKOWEGO

powszechne u psów i kotów - rzadkie u świo i krów

RÓŻNICE GATUNKOWE ZŁOŚLIWE NOWOTWORY SUTKA

powszechne u kotów - umiarkowanie częste u suk

LOKALIZACJA GUZY KOMÓREK TUCZNYCH

skóra u psów - trzewia u kotów

LOKALIZACJA CHŁONIAKI

psy – obwodowe węzły chłonne - 90 % przypadków - koty – obwodowe węzły chłonne - 10 % przypadków

CECHY KOMÓREK NOWOTWOROWYCH wymień

ANIZOCYTOZA I PLEOMORFIZM - WZROST AKTYWNOŚCI MITOTYCZNEJ - WYDZIELANIE NIEPRAWIDŁOWYCH BIAŁEK - BRAK PRAWIDŁOWEJ FUNKCJI

ANIZOCYTOZA I PLEOMORFIZM komórek nowotworowych opisz

utrata połączeń, tworzenie skupisk - defekty cząstek adhezyjnych - zaburzenia cytoszkieletu

WZROST AKTYWNOŚCI MITOTYCZNEJ opisz

obecne figury mitotyczne - liczne, anormalne - wysoka zawartość DNA – obecność onkogenów - nieprawidłowości chromosomalne

WYDZIELANIE NIEPRAWIDŁOWYCH BIAŁEK przez komórki nowotworowe – jakich?

alpha-fetoproteina, IL-6 - kolagenazy, elastazy

BRAK PRAWIDŁOWEJ FUNKCJI komórek nowotworowych opisz

nowotworowe FIBROBLASTY nie produkują kolagenu - komórki CZERNIAKA nie produkują melaniny - komórki RAKA TARCZYCY nie produkują hormonów tarczycy

TYP NOWOTWORU - NAJWAŻNIEJSZE PYTANIE

NOWOTWORY NIEZŁOŚLIWE - NOWOTWORY ZŁOŚLIWE - PRZYPADKI GRANICZNE

NOWOTWORY NIEZŁOŚLIWE - CECHY KLINICZNE

rosną powoli przez ekspansję - nie dają przerzutów - nie dają wznowy

NOWOTWORY NIEZŁOŚLIWE ZNACZENIE KLINICZNE

nieistotne klinicznie, defekt kosmetyczny - umiarkowanie istotne, nacisk na przewody, naczynia, nerwy, zaburzenia lokomocji, pobierania pokarmu - istotne klinicznie, zespoły paranowotworowe, lokalizacja

NOWOTWORY ZŁOŚLIWE CECHY KLINICZNE

w większości przypadków - mają agresywny charakter biologiczny - są większe niż guzy niezłośliwe - rosną szybko przez ekspansję lub naciekanie - tendencja do dawania przerzutów - tendencja do wznowy - umiarkowane lub istotne znaczenie kliniczne

wzrost NOWOTWORÓW ZŁOŚLIWYCH charakteryzuje się...

postępującym naciekiem tkanek, infiltracją i zniszczeniem okolicznych struktur

guzy są zazwyczaj słabO odgraniczone od okolicznych tkanek

(brak torebki łącznotkankowej)

NACIEKANIE TKANEK – INWAZYJNOŚĆ

jest jedną z najbardziej charakterystycznych cech nowotworów złośliwych

PRZERZUT łacina

metastasis

PRZERZUT definicja

ogniska wtórne nowotworu pozostające bez bezpośredniego kontaktu z ogniskiem pierwotny

PRZERZUT jednoznaczna cecha

nowotworów złośliwych

nie wszystkie nowotwory złośliwe

dają przerzuty nie wszystkie

skłonność do dawania przerzutów w nowotworach złośliwych jest

różnorodna

90 % psów z kostniakomięsakami kończyn

w momencie rozpoznania obecne przerzuty w płucach – często nie wykryte (micrometastases)

ETAPY PRZERZUTOWANIA

oderwanie się od głównej masy, degradacja i naciekanie ECM, migracja przez ECM, naciekanie ściany naczyń krwionośnych, wędrówka z prądem krwi, implantacja, opuszczanie naczyń krwionośnych, wzrost ogniska wtórnego - przerzut

każdy etap zależny od cech fenotypowych komórek – jakich cech?

synteza specyficznych receptorów - synteza specyficznych enzymów - właściwości antyimmunologiczne – możliwość aktywnego ruchu (nie konieczna)

ETAPY POWSTAWANIA PRZERZUTÓW - ODŁĄCZENIE SIĘ OD MASY GUZA

a) adhezja komórek, cząstki adhezyjne b) obniżenie ekspresji kadheryn na błonie komórkowej •niektóre raki (raki sutka, raki jelit) zmniejszenie ekspresji kadheryny E

DROGI SZERZENIA SIĘ NOWOTWORÓW wymień

droga hematogenna - droga limfatyczna - bezpośredni rozsiew, droga wszczepienna - droga jatrogenna

droga wszczepienna czyli

droga kanalikowa - guzy pasażowalne

DROGA HEMATOGENNA opisz

najpowszechniejsza dla mięsaków ale „korzystają” z niej także i raki - utożsamiana z drogą limfogenną - naczynia chłonne i małe żyły łatwiej penetrowane niż tętnice – grubość ściany

•przerzuty drogą hematogenną lokalizują się najczęściej

wątroba, filtruje zlewisko żyły wrotnej – płuca, filtrują krew z krążenia ogólnego

DROGA LIMFOGENNA opisz

powszechna dla raków/rzadziej mięsaków - zasiedlają węzły chłonne na przebiegu naczyń limfatycznych -początkowo w węźle wartowniczym, następnie jako zmiany wtórne - mogą być eliminowane przez układ immuno

powiększenie węzłów chłonnych łacina

limfadenomegalia

limfadenomegalia opisz

obecność komórek nowotworowych - brak przerzutów ale obecny rozrost odczynowy

LOKALIZACJA PRZERZUTÓW zależna od

a) autonomicznej lokalizacji – b) regionalne węzły chłonne – płuca z krążenia ogólnego – wątroba zlewisko żyły wrotnej – tropizm tkankowy,

„tropizm tkankowy” po angielsku

(seed and soil theory)

tropizm tkankowy to

oskrzelowopochodny rak płuc do nadnercza i mózgu

na tropizm tkankowy składa się

reakcja receptory, ligandy - czynniki „chemotaktyczne” dla komórek nowotworowych

DROGA WSZCZEPIENNA

a) złuszczanie komórek – exfoliatio – b) złuszczone komórki dostają się do płynnego medium wypełniają jamę lub kanał i osiedlają się w miejscu wtórnym

miejscu wtórnym osiedlania się złuszczonych komórek

drogi moczowe - oskrzela, tchawica - przestrzeo podpajęczynówkowa - jamy stawowe

ROZSIEW W OBRĘBIE JAM CIAŁA

często dochodzi do zajęcia błon surowiczych - rozsiew drogą naczyń limfatycznych - rozsiew drogą bezpośrednią

GUZY PASAŻOWALNE wymień

mięsak weneryczny – guz pyska diabłów tasmańskich

MIĘSAK WENERYCZNY inne nazwy

- transmissible veneral tumor, mięsak/guz Stickera

MIĘSAK WENERYCZNY opisz

szerzy się w populacji: podczas aktywności płciowej – lizanie i wąchanie genitaliów, kopulacja szerzy się w obrębie organizmu: własne genitalia drogą hematogenną/limfogenną

GUZ PYSKA DIABŁÓW TASMAOSKICH inna nazwa

devils facial tumor disease

GUZ PYSKA DIABŁÓW TASMAOSKICH opisz

rozległy naciekowy wzrost, chyba z komórek Schwanna – walki o padlinę – w obrębie jamy ustnej i twarzy, morze szerzyć się na całe ciało

WZNOWY NOWOTWOROWE wymień

wznowy miejscowe, wznowy odległe

WZNOWA, NAWRÓT łacina

recidiva, recurrence

WZNOWA, NAWRÓT definicja

jest to ponowne pojawienie się nowotworu po okresie remisji

wznowa jest konsekwencją...

pozostawienia niewykrytych komórek nowotworowych w tkankach

z czasem niewykryte komórki...

mnożą się, wzrastają do objętości wystarczającej do rozpoznania

w zależności od typu nowotworu wznowa pojawia się

w ciągu tygodni, miesięcy a nawet lat po usunięciu ogniska pierwotnego ogniska

WZNOWY MIEJSCOWE definicja

nowotwór złośliwy pojawia się w miejscu lub blisko miejsca resekcji zmiany pierwotnej, bez rozsiewu do miejsc odległych

WZNOWY ODLEGŁE definicja

nowotwór złośliwy pojawia się w miejscu odległym w stosunku do ogniska pierwotnego

ANTYGENY NOWOTWOROWE •Obecne na powierzchni komórek

białka - glikoproteiny – glikolipidy - węglowodany

ANTYGENY NOWOTWOROWE •Antygeny nowotworowo-specyficzne

Ag wirusów onkogennych - zmienione antygeny własne, produkty zmutowanych genów Ag zarodkowe lub rakowo-płodowe

ANTYGENY NOWOTWOROWE •Antygeny związane z nowotworami

Ag obecne na komórkach nowotworowych i prawidłowych - Ag specyficzne dla tkanki macierzystej nowotworu

ODPORNOŚĆ PRZECIWNOWOTWOROWA wymień

wrodzona i nabyta

WRODZONA ODPORNOŚĆ

niespecyficzna antygenowo, KOMÓRKI NK – zabijają komórki różnych nowotworów i komórki zakażone wirusem, powodują lizę i apoptozę komórek nowotworowych, MAKROFAGI

ODPORNOŚD NABYTA

antygenowo specyficzna, LIMFOCYTY T – powodują lizę komórek nowotworowych – mechanizm jak komórki NK, LIMFOCYTY B – syntetyzują przeciwciała, które rozpoznają antygeny nowotworowe

ZMIANA EKSPRESJI MHC

brak lub obniżona ekspresja antygenów zgodności tkankowej na błonie komórkowej

MASKOWANIE ANTYGENÓW

utrata lub zamaskowanie antygenów nowotworowoswoistych – niewidoczne dla układu immunologicznego

TOLERANCJA IMMUNOLOGICZNA

większość antygenów nowotworowych to antygeny własne obecne też na komórkach prawidłowych

IMMUNOSUPRESJA

IMMUNOSUPRESJA synteza sub immunosupres, hamowanie proliferacji makrofagów i limfocytów, synteza Fas – apoptoza limfocytów, neutralizacja przeciwciał